Mustafa III nacque a Edirne nel 1717. Suo padre fu il sultano Ahmed III e sua madre fu Mihrisah Emine. Dopo che suo padre fu costretto a lasciare il trono nel 1730, Mustafa visse una vita in custode nel palazzo per ventisette anni. Alla morte di Osman III nel 1757, lui salì al trono ottomano e divenne il 26° sultano ottomano. Egli fu un poeta, calligrafo e sultano erudito. Studiò letteratura, astrologia e medicina. Mustafa III cercò di attuare riforme governative e militari per fermare il declino dell'impero. Sebbene le sue riforme militari avessero avuto successo in un certo senso, quelle fiscali non lo furono. Il grande terremoto di Istanbul si verificò durante il suo regno il 22 maggio 1766.
Mustafa III trascorse i primi dieci anni del suo regno in pace grazie al suo gran visir Ragib Mehmed Pascià. Tuttavia, in seguito dichiarò guerra alla Russia nel 1768 a causa delle ambizioni russe sulla Crimea. Ma gli ottomani subirono una serie di sconfitte sul Danubio e in Crimea, così come la completa distruzione della flotta ottomana a Cesme nel 1770. La difficile situazione in cui cadde durante gli ultimi anni di guerra danneggiò la sua salute e quindi morì di dolore nel 1774. Mustafa fu sepolto nella tomba accanto alla moschea Laleli a Istanbul. Dopo la sua morte, Abdulhamid I salì al trono.